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一个变态杀手的出现让城市陷入了恐慌之中，杰克（丹尼斯·法里纳 Dennis Farina 饰）和他的心理学家朋友威尔（威廉·彼德森 William L. Petersen 饰）展开了对案件的调查。很显然，凶手的智商极高，因为在案发现场他没有留下任何线索。陷入了僵局中的杰克和威尔决定像汉尼拔（布莱恩·考克斯 Brian Cox 饰）寻求帮助。
汉尼拔是一个臭名昭著的罪犯，目前被警方关押，在汉尼拔的牢房里，狱医发现了一封来自凶手的信，种种迹象表明，尽管身陷囹圄，但汉尼拔和凶手依然保持着联系。通过破解信件上的密码，一个惊人的消息被公之于众，凶手的下一个犯罪目标不是别人，正是威尔的妻子和孩子。